IA

Crédit : wochit

Des scientifiques du Machine Biology Group de l’Université de Pennsylvanie ont développé ce qu’ils appellent une approche révolutionnaire de la découverte de médicaments, qui utilise l’intelligence artificielle pour découvrir des antibiotiques dans des organismes disparus. Dans une étude récemment publiée dans Cell Host and Microbe, l’équipe a décrit l’utilisation de la technologie de « désextinction moléculaire » pour découvrir des peptides antimicrobiens (AMP) chez nos plus proches parents hominidés, les Néandertaliens et les Dénisoviens. Les premiers tests ont montré que les peptides archaïques nouvellement découverts, cryptés dans ces protéines humaines disparues, présentaient une activité anti-infectieuse contre les infections bactériennes dans différents modèles précliniques in vivo. Cette réalisation pourrait marquer le début d'un nouveau chapitre dans la recherche d'antibiotiques et d'autres biomolécules précieuses, permettant aux scientifiques d'exploiter l'IA et d'explorer systématiquement des organismes disparus depuis longtemps pour nous aider à mieux comprendre la diversité moléculaire et l'espace des séquences de la vie.

L'auteur principal et correspondant César de la Fuente-Nunez, PhD, et ses collègues ont rendu compte de leur étude dans un article intitulé « Désextinction moléculaire des peptides antimicrobiens activés par l'apprentissage automatique ». Dans leur article, l’équipe a conclu : « Ces résultats suggèrent que la prospection de peptides cryptés (EP) basée sur l’apprentissage automatique peut identifier des AMP stables et non toxiques… nous établissons la désextinction moléculaire grâce à l’extraction de paléoprotéomes comme cadre pour la découverte de médicaments antibactériens.

La désextinction fait référence au processus de résurrection d’espèces disparues, l’accent étant principalement mis sur la résurrection d’organismes entiers. « L’idée de réintroduire des organismes disparus dans des environnements existants a captivé l’imagination du public et des scientifiques », écrivent les auteurs, mais ce concept soulève « de profondes questions éthiques et écologiques ». En revanche, la désextinction moléculaire vise à ressusciter des molécules éteintes – acides nucléiques, protéines et autres composés qui ne sont plus codés par les organismes vivants – plutôt que des organismes complets, afin de relever les défis contemporains. "En synthétisant uniquement des composés isolés, la désextinction moléculaire contourne bon nombre des problèmes éthiques et techniques posés par la désextinction de l'organisme entier", ont poursuivi les chercheurs. « De telles molécules pourraient être d’une utilité biomédicale ou économique en renforçant les défenses contre les défis futurs qui ressemblent aux facteurs de stress des environnements passés, notamment le changement climatique ou les épidémies de maladies infectieuses. »

Techniquement, la désextinction moléculaire offre un processus plus réalisable et contrôlable que la résurrection d’organismes entiers. Cette approche exploite les dernières capacités en matière d’apprentissage automatique, de biologie synthétique et de chimie pour découvrir, synthétiser et tester des molécules éteintes en laboratoire. Les scientifiques ont alors la possibilité d’exploiter un espace de séquences moléculaires jusqu’alors inexploré et d’acquérir des connaissances sur l’histoire évolutive et les fonctionnalités potentielles de ces molécules sans avoir besoin de procédures de désextinction difficiles.

Pour leur étude récemment rapportée, les chercheurs ont utilisé la stratégie de désextinction moléculaire pilotée par l’IA pour rechercher des peptides antimicrobiens – des peptides cryptés – cachés dans des protéines humaines éteintes et existantes. Pour y parvenir, ils ont exploité le modèle d’apprentissage automatique panCleave, conçu pour la prédiction des sites de clivage à l’échelle du protéome. "Cet outil d'apprentissage automatique (ML) open source exploite un classificateur de sites de clivage pan-protéase pour effectuer une protéolyse informatique : la digestion in silico des protéines humaines en fragments peptidiques", ont-ils expliqué. Remarquablement, les scientifiques ont découvert que ce modèle d’apprentissage automatique surpassait plusieurs classificateurs de sites de clivage spécifiques aux protéases pour trois caspases humaines modernes, malgré sa conception pan-protéase.

Des expériences in vitro ont révélé l’activité antimicrobienne des EP modernes (MEP) et des fragments de protéines archaïques identifiés à l’aide de l’approche d’apprentissage automatique. L’équipe a en outre évalué les principaux peptides pour comprendre leur mécanisme d’action, leur résistance à la protéolyse et leur efficacité en tant qu’agents anti-infectieux dans deux modèles précliniques de souris. « Une activité antimicrobienne a été observée in vitro pour des fragments de protéines modernes et archaïques identifiés avec panCleave. Les peptides de plomb ont montré une résistance à la protéolyse et une perméabilisation membranaire variable », ont-ils écrit.